Association pour la Recherche sur le Cancer - Espace dédié aux chercheurs

Le  Professeur  Hans  Clevers,  âgé  de  54  ans,  de  nationalité  hollandaise,  a obtenu un doctorat de médecine en 1984 et une thèse de science en 1985 à l’Université d’Utrecht (Pays-Bas). Il a ensuite effectué, pendant 4 ans, un stage post-doctoral à Boston au Dana Farber Cancer Institute. Ses travaux portaient alors  sur  l’activation  des lymphocytes T et B.

Après ce stage post-doctoral, Hans Clevers réintègre l’Université d’Utrecht où il accède rapidement à une chaire de professeur au département d’immunologie qu’il occupe jusqu’en 2002.  Depuis  cette  date,  il  est  professeur  de  génétique  moléculaire  au  centre académique biomédical de l’Université d’Utrecht et il dirige l’Institut Hubrecht (Pays-Bas)  dédié  à  la  recherche  sur  la  biologie  du  développement  et  les cellules souches.

En  une  vingtaine  d’années,  il  a  publié  310  articles  dont  une  majeure  partie dans les plus prestigieuses revues scientifiques soulignant l’excellence de ses travaux de recherche. Son expertise scientifique lui vaut aussi de siéger dans les comités éditoriaux de grandes revues telles que Cell, EMBO journal, Gastroenterology, Oncogene…

Hans Clevers a été lauréat d’une douzaine de prix scientifiques. Il a aussi été nommé chevalier de la Légion d’honneur en 2005.

Les travaux d’Hans Clevers ont très fortement contribué à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués d’une part, dans la formation de l’épithélium intestinal et d’autre part, dans le développement des cancers du côlon.

Dans les années 90, Hans Clevers a identifié le troisième acteur d’une cascade protéique jouant un rôle central dans la formation de l’épithélium intestinal. Il fut le premier à cloner le facteur de transcription TCF1 et à montrer qu’il était un des effecteurs essentiels permettant de relayer le signal extracellulaire WNT jusqu’au noyau. Ce signal conduit au déplacement de la protéine β-caténine dans le noyau de la cellule où elle s’associe à la protéine TCF. Le couple β-caténine/TCF se fixe alors à l’ADN pour activer les gènes cibles de WNT.  

Les travaux de H. Clevers et de ses collaborateurs ont établi que la cascade WNT/β-caténine/TCF est responsable de la prolifération des cellules intestinales et que son extinction est nécessaire pour permettre aux cellules de se différencier. Ce rôle de commutateur de la voie WNT a été mis en évidence lorsque H. Clevers a étudié ces protéines dans un contexte tumoral : le cancer colorectal.

De nombreux cancers colorectaux, particulièrement les formes familiales, sont initiés par des mutations du gène « suppresseur de tumeurs » APC (Adenomatous polyposis coli) qui conduisent à l’inactivation de la protéine APC. L'équipe de Hans Clevers a montré que lorsque la protéine APC est inactive, la protéine β-caténine n’est plus dégradée. Elle s’accumule alors dans le noyau des cellules où son association avec TCF conduit à une activation constitutive de la voie WNT responsable de la multiplication incontrôlée des cellules épithéliales du côlon et donc à leur transformation tumorale. Ainsi, ces travaux ont montré l’implication majeure de la voie WNT dans la genèse des cancers colorectaux.

Cette découverte a permis d’initier de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement des cancers colorectaux. Le Pr. Clevers et ses collaborateurs ont testé les effets d’inhibiteurs pharmacologiques de la voie WNT sur le développement de tumeurs du côlon. Les expérimentations précliniques ont démontré l’intérêt thérapeutique de ces drogues puisqu’elles ralentissent la multiplication des cellules cancéreuses.

Au début des années 2000, Clevers a aussi mis en évidence que la voie WNT est impliquée dans le positionnement des cellules de l’intestin. En effet, la voie WNT contrôle les gènes codant les récepteurs aux éphrines qui se trouvent à la surface des cellules. Les éphrines sont des molécules qui circulent dans les tissus et qui, en se fixant sur leur récepteurs, contrôlent la position des cellules les unes par rapport aux autres, notamment au cours de l’organogenèse. Les travaux de Clevers ont aussi montré que les récepteurs aux éphrines ont un rôle primordial dans l’évolution des cancers colorectaux.

Depuis 2007, les recherches de Hans Clevers s'intéressent aux cellules souches de l’intestin. Son équipe a d’abord montré que la voie WNT est impliquée dans le maintien de ces cellules souches. Elle a par la suite établi qu’un gène, contrôlé par la voie WNT, produit un récepteur, appelé Lgr5, qui est un marqueur spécifique des cellules souches intestinales. De ce fait, ce biomarqueur Lgr5 peut être utilisé pour identifier et isoler les cellules souches intestinales.

En utilisant des modèles murins de knock-in, l’équipe de Clevers a pu montrer que l’inactivation du gène « suppresseur de tumeurs » APC dans les cellules souches Lgr5-positives conduit à l’apparition rapide de tumeurs alors que l’inactivation de ce même gène dans les cellules progénitrices prolifératives restait sans conséquence. Ces expériences ont clairement établi pour la première fois que les tumeurs intestinales se développent suite à des mutations génétiques dans les cellules souches de l’intestin.

Dans les 2 dernières années, Clevers et ses collaborateurs ont montré qu’à partir d’une seule cellule souche isolée par le marqueur Lgr5, il était possible de reconstituer, en laboratoire, une structure composée des 4 types cellulaires intestinaux et reproduisant un petit intestin. Ce système ouvre un champ d’applications large et devrait notamment aider les études pharmacologiques et les essais de nouveaux traitements thérapeutiques du cancer du côlon et de l’intestin.

Enfin en 2010, dans un article publié dans Nature, Hans Clevers a bouleversé un dogme biologique en démontrant que les cellules souches se divisent de façon symétrique et non pas asymétrique. Dans une autre publication parue dans Cell, il montre que les cellules de Paneth constituent la niche de ces cellules souches.

Les recherches actuelles de Hans Clevers visent à étendre ces découvertes  sur le marqueur Lgr5 et les cellules souches à d’autres tissus et à d’autres types de cancers.

Identification and cloning of TCF-1, a T cell-specific transcription factor containing a sequence-specific HMG box.  van de Wetering, M., Oosterwegel, M., Dooijes, D., and Clevers, H.C. EMBO J. 10:123-132 (1991)  

Constitutive Transcriptional Activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- Colon Carcinoma. Korinek, V, Barker, N., Morin, P.J., van Wichen, D., de Weger, R., Kinzler, K.W., Vogelstein, B., and Clevers, H. Science 275: 1784-1787 (1997)  

Synergie between tumor suppressor APC and the beta-catenin/Tcf4 target gene Tcf1. Roose, J., Huls, G., van Beest, M., Moerer, P., van der Horn, K., Goldschmeding, R., Logtenberg, T., and Clevers, H. Science 285: 1923-1926 (1999)  

Beta- catenin and TCF mediate cell positioning in the intestinal epithelium by controlling the expression of EphB/ephrinB. Batlle, E., Henderson, J.T., Beghtel, H., van den Born, M., Sancho, E., Huls, G., Meeldijk, J., Robertson, J., van de Wetering, M., Pawson, T., Clevers, H. Cell 111: 251-263 (2002)  

EphB activity suppresses colorectal cancer progression. Batlle, E., Bacani, J., Begthel, H., Jonkheer, S., Gregorieff, A., van de Born, M., Malats, N., Sancho, E., Boon, E., Pawson, T., Gallinger, S., Pals, S., Clevers, H.. Nature 435: 1126-1130 (2005)  

Identification of stem cells in small intestine and colon by the marker gene LGR5. Barker, N., Van Es, J.H., Kuipers, J., Kujala, P., Van den Born, M., Cozijnsen, M., Haegebarth, A., Korving, J., Begthel, H., Peters, P.J., Clevers,  H.  Nature 449: 1003-1007 (2007)  

Crypt Stem Cells as the Cells-of-Origin of Intestinal Cancer. Barker, N., Ridgway, R.A., van Es, J.H.,van de Wetering, M., Begthel, H., van den Born, M., Danenberg, E., Clarke, A.R., Sansom, O.J., Clevers, H. Nature 457: 608-611 (2009)  

Single lgr5 gut stem cells build crypt-villus structures in vitro without a stromal niche. Sato, T., Vries, R., Snippert, H., van de Wetering, M., Barker, N., Stange, D., van Es, J., Abo, A., Kujala, P., Peters, P., and Clevers, H. Nature 459 :262-265 (2009)  

Intestinal Crypt Homeostasis results from Neutral Competition between Symmetrically Dividing Lgr5 Stem Cells. Snippert, .J., van der Flier, L.G., Sato, T., van Es, J.H., van den Born, M., Kroon-Veenboer, C., Barker, N.,Klein, A.M., van Rheenen, J. Benjamin D. Simons, B.D. and Clevers, H. Cell 143:134-44 (2010)  

Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Sato, T., van Es, J.H., Snippert, H.J., Stange, D.E., Vries, R.G., van den Born, M., Barker, N., Shroyer, N.F., van de Wetering, M., Clevers, H. Nature 469: 415-418 (2010)

Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Sato T, Stange DE, Ferrante M, Vries RG, Van Es JH, Van den Brink S, Van Houdt WJ, Pronk A, Van Gorp J, Siersema PD, Clevers H. Gastroenterology. 2011 Nov;141(5):1762-72